结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用导致的。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 比如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量的结肠腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为结肠癌。据统计，有FAP家族史的人群患结肠癌的风险比普通人群高很多。另外，林奇综合征也是一种常染色体显性遗传病，携带相关突变基因的人患结肠癌、子宫内膜癌等多种癌症的风险都会显著增加。基因突变： 一些特定基因的突变也与结肠癌发生密切相关。例如APC基因，它是一种抑癌基因，正常情况下能抑制细胞过度增殖。当APC基因发生突变时，细胞增殖失控，就容易引发结肠上皮细胞的异常增生，进而可能发展为结肠癌。还有KRAS基因，若发生突变，会影响细胞的信号传导通路，促使细胞癌变。
环境与生活方式因素
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，从而增加结肠癌发生风险。例如，西方发达国家人群结肠癌发病率相对较高，很大程度上与他们高脂肪、低纤维的饮食结构有关。另外，长期大量饮酒也会损伤肠道黏膜，增加结肠癌的发病几率。吸烟因素： 吸烟是结肠癌的危险因素之一。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，这些物质进入人体后，会通过血液循环到达肠道，损伤肠道细胞的DNA，干扰细胞的正常分裂和修复机制，逐渐引发结肠细胞癌变。研究表明，吸烟者患结肠癌的风险比不吸烟者高约30%。
肠道疾病相关
结肠慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，炎症长期刺激结肠黏膜，会使结肠黏膜反复发生损伤与修复，在此过程中，细胞容易发生异常增殖，进而增加结肠癌的发生风险。一般来说，溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，患结肠癌的可能性明显升高。另外，克罗恩病也属于肠道慢性炎症性疾病，也会增加结肠癌的发病风险。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，这是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉会逐渐增大，并且其中的腺上皮细胞会出现不典型增生，如果不及时处理，随着时间推移，很可能发展为结肠癌。通常直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率明显增加。比如直径在2 - 3厘米的腺瘤性息肉，癌变率可达10% - 20%左右。