结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。其中环境因素中饮食因素较为关键，比如长期高脂肪、低纤维饮食的人群患结肠癌的风险相对较高。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，那么其他家族成员患结肠癌的风险会增加。例如，约10% - 15%的结肠癌患者具有遗传背景，像家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量的结肠腺瘤性息肉，如果不及时治疗，几乎100%会发展为结肠癌。另外， Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）也是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群患结肠癌的风险显著升高。
饮食因素影响
高脂肪饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、动物内脏等，会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌的作用下可转化为致癌物质，长期刺激肠道黏膜，增加结肠癌的发病几率。研究发现，高脂肪饮食人群结肠癌的发病率比低脂肪饮食人群高2 - 3倍。低纤维饮食： 膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的有害物质。如果饮食中缺乏蔬菜、水果等富含纤维的食物，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，从而增加结肠癌的发生风险。
肠道疾病相关
结肠腺瘤： 结肠腺瘤是结肠癌的癌前病变。一般来说，腺瘤越大，发生癌变的可能性越高。直径大于2厘米的腺瘤癌变率可达50%以上。腺瘤性息肉中的绒毛状腺瘤癌变风险更高。慢性炎症刺激： 如溃疡性结肠炎，患溃疡性结肠炎超过10年的患者，结肠癌的发病风险比一般人群高10 - 20倍。长期的肠道慢性炎症会导致肠道黏膜反复损伤和修复，在此过程中细胞容易发生基因突变，进而引发结肠癌。
其他因素影响
年龄因素： 结肠癌的发病年龄多在40 - 65岁之间，随着年龄的增长，肠道黏膜的功能逐渐下降，细胞发生突变的几率增加，所以老年人患结肠癌的风险相对较高。吸烟饮酒： 吸烟会增加结肠癌的发病风险，烟草中的有害物质会损伤肠道黏膜，影响肠道的正常功能。长期大量饮酒也会对肠道黏膜产生刺激，破坏肠道的微生态环境，增加结肠癌的发生概率。