肝硬化通常是由多种因素长期作用导致的。比如，全球约有70%的肝硬化与慢性病毒性肝炎相关，其中乙肝病毒和丙肝病毒感染是常见诱因。
病毒性肝炎因素
乙肝病毒感染： 乙肝病毒持续感染人体肝脏，会引发免疫反应攻击肝细胞，长期如此就可能逐渐发展为肝硬化。一般来说，乙肝患者中约有10% - 20%会在若干年后进展为肝硬化。丙肝病毒感染： 丙肝病毒感染后，相较于乙肝，更容易慢性化，大约有50% - 85%的丙肝患者会发展为慢性肝炎，进而有部分人会进展为肝硬化。
酒精因素
长期大量饮酒： 长期每天摄入酒精量超过40克，持续5年以上，就容易引起酒精性肝病，逐步发展为肝硬化。例如，男性每天摄入酒精量超过80克，女性每天超过40克，就属于过量饮酒范畴，增加肝硬化风险。
自身免疫因素
自身免疫性肝炎： 自身免疫系统错误地攻击肝脏细胞，导致肝脏持续炎症损伤，若得不到有效控制，数月至数年可能发展为肝硬化。这种情况在女性中相对更常见，尤其是中青年女性。原发性胆汁性胆管炎： 自身免疫反应破坏胆管，影响胆汁排泄，长期胆汁淤积会损伤肝脏，经过数年甚至更长时间可进展为肝硬化。
代谢因素
非酒精性脂肪性肝病： 随着肥胖率上升，非酒精性脂肪性肝病发病率逐年增高，其中约有10% - 20%的患者会发展为肝硬化。特别是合并有胰岛素抵抗、高血脂等代谢异常的人群，更容易进展。血色病： 这是一种铁代谢紊乱的遗传病，过多的铁沉积在肝脏等器官，会引起肝脏慢性炎症和纤维化，进而导致肝硬化。一般在中年发病较多。