结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由环境因素和遗传易感性相互作用引起的。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20% - 30%的结肠癌患者具有家族遗传背景。如果一级亲属（父母、兄弟姐妹）中有结肠癌患者，那么本人患结肠癌的风险比普通人群高出2 - 3倍。比如有家族性腺瘤性息肉病（FAP）的患者，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内会存在特定的基因突变，若不及时干预，在青春期或青年时期就很可能发展为结肠癌。基因突变影响： 一些特定的基因发生突变也与结肠癌相关。例如APC基因、K - RAS基因等。APC基因的突变会导致肠道上皮细胞异常增殖，逐渐发展为息肉，进而可能恶变为结肠癌。正常人群中APC基因发生突变的概率较低，但在有家族结肠癌病史的人群中，携带突变基因的概率会明显升高。
饮食因素相关
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、动物内脏等，会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，从而增加结肠癌的发生风险。有研究表明，每天膳食纤维摄入量低于10克的人群，患结肠癌的风险比摄入量充足的人群高。过量饮酒： 酒精会损伤肠道黏膜，还会影响肝脏的代谢功能，导致体内一些致癌物质不能及时被代谢排出。长期过量饮酒（男性每天饮酒量超过40克酒精，女性超过20克酒精）的人，患结肠癌的风险比不饮酒者明显升高。
肠道疾病相关
结肠息肉： 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。据统计，约70%的结肠癌是从腺瘤性息肉演变而来的。腺瘤性息肉直径大于2厘米时，癌变的可能性会显著增加。例如，直径1厘米以下的腺瘤性息肉，癌变率约1%；而直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可高达50%左右。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性炎症性肠病患者，肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断受到炎症因子的刺激，会导致肠道上皮细胞异常增生，增加结肠癌的发生风险。一般来说，患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生结肠癌的风险比普通人群高10 - 20倍。而且病情越重、病程越长，癌变的可能性越大。