第一次出现单纯疱疹主要是由单纯疱疹病毒（HSV）引起的，尤其是单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1），约90%的初发单纯疱疹由该型病毒导致。
病毒传播途径
直接接触传播： 比如与已经感染单纯疱疹的人接吻，就有可能直接接触到病毒从而被感染。病毒可以通过皮肤或黏膜的细微破损处侵入人体。飞沫传播： 在患者打喷嚏、咳嗽时产生的飞沫中含有病毒，近距离接触这些飞沫也可能引发感染。
自身免疫力因素
免疫力低下时易发病： 当人体自身免疫力处于较低水平时，比如过度劳累、长期睡眠不足、患有某些消耗性疾病等情况，身体对病毒的抵御能力下降，就更容易感染单纯疱疹病毒引发第一次发病。例如，长期熬夜的人相比作息规律的人，感染单纯疱疹病毒的风险会有所增加。儿童相对更易感染： 儿童的免疫系统还在发育过程中，相对成年人免疫力更弱，所以儿童初次感染单纯疱疹病毒的情况相对常见一些，比如幼儿园里的孩子可能因为接触到病毒而首次发病。
皮肤黏膜屏障受损
皮肤黏膜破损易感染： 当皮肤或黏膜存在破损时，比如皮肤有擦伤、抓伤，或者口腔、生殖器等部位的黏膜有破损，单纯疱疹病毒就更容易侵入。像皮肤被尖锐物品划伤后，如果接触到含有单纯疱疹病毒的物品，就可能引发感染发病。外伤后的感染风险： 进行外科手术、受到严重外伤等情况，会使皮肤黏膜的屏障功能遭到破坏，此时感染单纯疱疹病毒导致第一次发病的几率会升高。比如刚做完手术的患者，如果接触到单纯疱疹病毒，就可能出现单纯疱疹的症状。