肛瘘主要是由肛管直肠周围脓肿引起的，约90%的肛瘘是因肛管直肠周围脓肿自行破溃或切开引流后形成的后遗症。肛管直肠周围脓肿多见于20~40岁的男性，男性发病率高于女性，这可能与男性的性激素靶器官之一的皮脂腺分泌旺盛有关。
肛周感染因素
肛腺感染： 肛腺开口于肛管直肠交界处的肛窦处，肛窦易受损伤及细菌的侵入而引发感染。感染可蔓延至肛腺，导致肛腺炎，炎症向肛管直肠周围间隙扩散，就可能形成脓肿，进而发展为肛瘘。例如，长期久坐、便秘等情况容易导致肛窦损伤，增加肛腺感染的风险。直肠肛管损伤： 外伤、吞咽骨头、金属异物等可损伤肛管直肠，细菌侵入伤口后也可能引起感染，从而引发肛瘘。比如，不小心被硬物刺伤肛管直肠，若伤口处理不及时或不恰当，就可能引发感染并发展为肛瘘。
特定疾病影响
克罗恩病： 这是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及胃肠道各部位，在肠道发生炎症、溃疡、穿孔等病变后，容易波及肛周，导致肛瘘的形成。克罗恩病患者中约有10%~20%会并发肛瘘，且病情往往较为复杂，治疗难度相对较大。溃疡性结肠炎： 患有溃疡性结肠炎时，肠道黏膜处于炎症状态，炎症可能从直肠向肛管蔓延，引发肛周炎症，最终形成肛瘘。一般来说，溃疡性结肠炎病程较长且病情反复的患者，发生肛瘘的可能性相对较高。
其他相关因素
糖尿病患者： 糖尿病患者由于血糖控制不佳，身体抵抗力相对较低，容易发生各种感染。肛周感染后，感染不易控制，就更容易发展为肛瘘。据统计，糖尿病患者发生肛瘘的概率比非糖尿病患者要高不少，且肛瘘的治疗也相对困难，因为高血糖环境不利于伤口的愈合。免疫功能低下者： 像艾滋病患者、长期使用免疫抑制剂的人等，免疫功能受到抑制，对细菌等病原体的抵抗力减弱，容易发生肛周感染，进而增加肛瘘的发病风险。这类人群一旦发生肛周感染，病情往往发展较快，更需要及时有效的治疗来预防肛瘘的形成。